약제 요양급여의 적정성 평가 결과

dapagliflozin propanediol (as dapagliflozin 5, 10mg) 6.15, 12.3mg

(포시가정 5, 10 밀리그램, 한국아스트라제네카(주))

제형, 성분․함량 :

- 1 정 중 dapagliflozin propanediol (as dapagliflozin 5, 10mg) 6.15, 12.3mg

효능 효과 :

- 제 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여

약제급여평가위원회 심의일

2014년 제5차 약제급여평가위원회 : 2014년 5월 8일

- 급여기준 자문위원회 심의일 : 2014년 3월 13일

바른심사 바른평가, 신뢰받는 심사평가원

※ 약제급여평가위원회 평가결과 중 해당 제약회사의 영업상 비밀에 해당하는 내용(신청자의견, 신청가격 및 이와 관련된 투약비용, 재정영향 금액 등)은 공개대상에서 제외하였습니다.

가. 평가 결과

급여의 적정성이 있음

신청품은 “제 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여”에 허가받은 경구제로 비교약제인 Sitagliptin, Linagliptin 대비 HbA1c 강하효과 등 효과면에서 비열등하였으며, 경제성 평가결과 비용 효과성이 인정되므로 급여의 적정성이 있음.

나. 평가 내용

진료상 필수 여부

신청품은 “제 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제”에 허가받은 약제로, 현재 동일 적응증에 허가받은 meglitinide, α-glucosidase inhibitor, thiazolidinedione, DPP4 inhibitor 계열 약제 등이 등재되어 있으므로 대체 가능성 등을 고려시 진료상 반드시 필요한 약제에 해당하지 않음.

임상적 유용성

신청품은 매우 강력하고, 선택적이며 가역적인 나트륨-글루코스-공동수송체2(SGLT2)의 저해제이며, glucose의 재흡수 억제 및 뇨 중 glucose의 배설에 관여하고, β-세포 기능이나 인슐린 민감도에 비의존적인 새로운 기전의 혈당강하제로서, 가이드라인 등에서 제 2형 당뇨병 환자의 치료제로 추천되고 있음.

Martindale: The Complete Drug Reference > Drugs and Ancillary Substances > By therapeutic use > Antidiabetics > Antidiabetic Drug Groups > Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors.

AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. ENDOCRINE PRACTICE Vol 19 No. 2 March/April 2013

NICE guideline. Dapagliflozin in combination therapy for treating type 2 diabetes(June 2013)

신청품을 포함한 SGLT inhibitor는 HbA1c(%)를 0.5-1.0% 정도 감소시키며, 저혈당 유발의 위험성이 중등도이고, 체중을 감소시키는 경향성을 보임. 또한 신청품 투여로 인한 매우 흔한 이상 반응은 생식기 감염 및 요로 감염이었으며, 임상시험에서 이상반응으로 인해 투여 중단을 유발한 경우는 드물었음.

Conn's Current Therapy 2014. Section 14. Endocrine and Metabolic disorders

AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. ENDOCRINE PRACTICE Vol 19 No. 2 March/April 2013

Conn's Current Therapy 2014. Section 14. Endocrine and Metabolic disorders

SGLT2 inhibitor는 insulin 분비와 무관하게 선택적으로 작용하며, 뇨를 통해 배출가능한 glucose threshold 이상의 양을 배출시키지 않으므로 저혈당의 위험성이 낮은 임상적 특징을 가짐.

Sodium glucode co-transporter 2 inhibitors: blocking renal tubular reabsorption of glucose to improve glycaemic control in patients with diabetes. S.A Jabbour et al. International Journal of Clinical Practice. doi: 10.1111/j 1742-1241. 2008.01829.x

메타 분석 결과 신청품 투여군은 DPP4 inhibitors, thiazolidinediones, sulfonylureas계열 대비 유사한 수준의 HbA1c의 감소를 보였음. 또한, 저혈당 발생의 위험성(odds ratio)은 sulfonylureas계열 대비 낮고 DPP4 inhibitors, thiazolidinediones계열 대비 유사했으며, 체중 감소의 경향성은 DPP4 inhibitors 및 sulfonylureas계열 대비 높았음.

Dapagliflozin compared with other oral anti-diabetes treatments when added to metformin monotherapy: a systematic review and network meta-analysis. S. Goring. et al. Diabetes Obes Metab. 2013 Nov 14. doi: 10.1111/dom.12239

[Metformin 병용투여 glipizide 대조 임상시험]

Metformin 단독 요법으로 불충분한 혈당조절을 보이는 제 2형 당뇨병 환자(n=814)를 대상으로 무작위배정, 이중 맹검, 평행 설계, glipizide 대조 3상 임상을 52주간 수행한 결과, 기저 상태 대비 HbA1C 감소 효과가 dapagliflozin 투여군이 glipizide 투여군 대비 비열등했음(mean difference: 0.00(95% CI -0.11, 0.11), upper limit of the 95% CI was <0.35%(non-inferiority margin)).

Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled non-inferiority trial. Nauck MA. et al. Diabetes Care. 2011; 34(9): 2015-22

52주 시점에 기저상태로부터 체중이 dapagliflozin 투여군에서 유의하게 감소했음에 비해, glipizide 투여군에서는 유의하게 증가했으며(-3.2kg vs. +1.2kg; p<0.0001), 한번 이상의 저혈당을 경험하는 비율이 dapagliflozin 투여군에서 glipizide 투여군 대비 유의하게 낮았음(3.5% vs. 40.8%; p<0.0001).

Genital infection 및 lower urinary tract infection이 dapagliflozin 투여군에서 glipizide 투여군 대비 빈번하게 발생했으나, 투여 중단을 일으킨 경우는 드물었음.

[Metformin 병용투여 위약 대조 임상시험]

Metformin 단독 요법으로 불충분한 혈당조절을 보이는 제 2형 당뇨병 환자(n=546)를 대상으로 무작위배정, 이중 맹검, 평행 설계, 위약 대조 3상 임상을 24주간 수행한 결과, 기저 상태로부터 HbA1c(%)이 위약 대비 신청품 투여군에서 유의하게 감소했음(-0.67%(-0.81 to -0.53; p=0.0002)[2.5mg], -0.70%(-0.85 to -0.56; p<0.0001)[5mg], -0.84%(-0.98 to -0.70; p<0.0001)[10mg] vs. -0.30%(-0.44 to -0.16)).

Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Bailey CJ. et al. Lancet. 2010; 375(9733): 2223-33

24주 시점에 기저 상태로부터  fasting plasma glucose 및 body weight가 위약군 대비 신청품 투여군에서 유의하게 감소했으며(FPG: -0.99mmol/L( -1.28 to -0.69; p=0.0019)[2.5mg], -1.19mmol/L(-1.49 to -0.90; p<0.0001)[5mg], -1.30mmol/L(-1.60 to -1.00; p<0.0001)[10mg] vs. -0.33mmol/L(-0.62 to -0.04)), (TBW: -2.2kg(-2.7 to -1.8; p<0.0001)[2.5mg], -3.0kg(-3.5 to -2.6; p<0.0001)[5mg], -2.9kg(-3.3 to -2.4; p<0.0001)[10mg] vs. -0.9kg(-1.4 to -0.4)), therapeutic glycaemic response(HbA1c≤7%)에 도달된 환자의 비율이 위약군 대비 신청품(5, 10mg) 투여군에서 유의하게 높았으며(33.0%(25.4 to 40.6; p=0.1775)[2.5mg], 37.5%(30.0 to 45.2; p=0.0275)[5mg], 40.6%(32.9 to 48.3; p=0.0062)[10mg] vs. 25.9%(19.1 to 32.6)), 1주 시점의 fasting plasma glucose이 위약군 대비 신청품(5, 10mg) 투여군에서 유의하게 감소했음(-0.33mmol/L(-0.55 to -0.12)[2.5mg], -0.67(-0.88 to -0.45; p<0.0001)[5mg], -0.92(-1.14 to 0.69; p<0.0001)[10mg] vs. 0.07mmol/L(-0.14 to 0.28)).

Metformin(≥1,500mg/day) 단독 요법으로 불충분한 혈당조절(기저 HbA1c 7-10%)을 보이는 제 2형 당뇨병 환자(n=546)를 대상으로 무작위배정, 이중 맹검, 평행 설계, 위약 대조 3상 임상에 대한 102주 연장 시험 결과, 기저 상태로부터 HbA1c(%)이 위약 대비 신청품 투여군에서 유의하게 감소했음(-0.48%(-0.68 to -0.29; p=0.0008)[2.5mg], -0.58(-0.77 to -0.39); p<0.0001[5mg], -0.78%(-0.97 to -0.60); p<0.0001[10mg] vs. 0.02%(-0.20 to 0.23))

Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Bailey CJ. et al. Lancet. 2010; 375(9733): 2223-33

Dapagliflozin add-on to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin: a randomized, double-blind, placebo-controlled 102-week trial. Bailey CJ. et al. BMC Med. 2013;11:43

102주 시점에 위약군 대비 신청품 투여군에서 fasting plasma glucose는 위약군 대비 신청품 투여군(5,10mg)에서 유의하게 감소했으며(-1.07mmol/L(-1.42 to -0.72; p=0.0518)[2.5mg], -1.47mmol/L(-1.78 to -1.16; p=0.0003)[5mg], -1.36mmol/L(-1.65 to -1.07; p=0.0012)[10mg] vs. -0.58mmol/L(-0.97 to -0.19)), total body weight가 위약군 대비 신청품 투여군에서 유의하게 감소했음(-1.10kg(-1.91 to -0.29; p<0.0001)[2.5mg], -1.70kg(-2.48 to -0.91; p<0.0001)[5mg], -1.74kg(-2.51 to -0.96; p<0.0001)[10mg] vs. 1.36kg(0.53 to 2.20)). 또한, 102주 시점에 therapeutic glycaemic response(HbA1c≤7%)에 도달된 환자의 비율이 위약군 대비 신청품(5, 10mg) 투여군에서 유의하게 높았음(HbA1(20.7%(14.0 to 27.3[2.5mg], 26.4%(19.4 to 33.4; p=0.0176)[5mg], 40.6%(23.7 to 39.3; p=0.0011)[10mg] vs. 15.4%(9.5 to 21.3)).

위약군 대비 dapagliflozin 투여군에서 생식기 감염의 발생률이 높았음(11.7%[2.5mg], 14.6%[5mg], 12.6%[10mg] vs. 5.1%).

불충분한 혈당조절을 보이는 제 2형 당뇨병 환자(n=1236)를 대상으로 무작위배정, 이중 맹검, 3군(dapagliflozin과 metformin 병용 요법 vs. dapagliflozin 단독요법 vs. metformin 단독요법) 대조 임상시험을 24주간 수행한 결과, 기저상태로부터 HbA1c(%)이 dapagliflozin 또는 metformin 단독요법군 대비 dapagliflozin과 metformin 병용 요법군에서 유의하게 감소했음(study 1: -0.86(95%CI -1.11 to -0.62; p<0.0001)[DAPA5 + MET vs. DAPA5], -0.70(95%CI -0.94 to -0.45; p<0.0001)[DAPA5 + MET vs. MET]), (study 2: -0.53(95%CI -0.74 to -0.32; p<0.0001)[DAPA10 + MET vs. DAPA10], -0.54(95%CI -0.75 to -0.33; p<0.0001)[DAPA10 + MET vs. MET]).

Dapagliflozin, metformin XR, or both: initial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomised controlled trial. Henry RR et al. Int J Clin Pract. 2012; 66(5): 446-56

기저 상태로부터 fasting plasma glucose(mmol/l)가 dapagliflozin 또는 metformin 단독요법군 대비 dapagliflozin과 metformin 병용 요법군에서 유의하게 감소했고(study 1: -1.06(95%CI -1.48 to -0.63; p<0.0001)[DAPA5 + MET vs. DAPA5], -1.53(95%CI -1.96 to -1.10; p<0.0001)[DAPA5 + MET vs. MET]), (study 2: -0.77(95%CI -1.16 to -0.39; p<0.0001)[DAPA10 + MET vs. DAPA10], -1.42(95%CI -1.81 to -1.03; p<0.0001)[DAPA10 + MET vs. MET]),  HbA1c≤7%에 도달한 환자의 비율(%)이 dapagliflozin 또는 metformin 단독요법군 대비 dapagliflozin과 metformin 병용 요법군에서 유의하게 높았으며(study 1: 29.9(95%CI 20.8 to 39.0; p<0.0001)[DAPA5 + MET vs. DAPA5], 17.8(95%CI 8.1 to 27.4; p=0.0003)[DAPA5 + MET vs. MET]), (study 2: 14.9(95%CI 5.9 to 23.9; p=0.0012)[DAPA10 + MET vs. DAPA10], 11.3(95%CI 2.1 to 20.6; p<0.0165)[DAPA10 + MET vs. MET]), 기저상태로부터 total body weight(kg)가 dapagliflozin 또는 metformin 단독요법군 대비 dapagliflozin과 metformin 병용 요법군에서 유의하게 감소했음(study 1: -0.05(95%CI -0.72 to 0.61, p=0.8769)[DAPA5 + MET vs. DAPA5], -1.37(95%CI -2.04 to -0.71, p<0.0001)[DAPA5 + MET vs. MET]), (study 2: -1.97(95%CI -2.64 to -1.30, p<0.0001)[DAPA10 + MET vs. MET]).

Metformin 단독 요법으로 불충분한 혈당조절을 보이는 제 2형 당뇨병 환자(n=180)를 대상으로 24주간 다기관, 무작위배정, 이중 맹검, 평행 설계, 위약 대조 3상 임상 결과, 기저상태로부터 total body weight이 위약 대비 dapagliflozin(10mg/day) 투여군에서 유의하게 감소했으며(placebo corrected changes: -2.08kg(95% CI -2.84 to -1.31; p<0.0001), 이 양상은 102주 연장 임상시험 결과에서도 유지되었음(placebo corrected changes: -2.42kg(95% CI -3.64 to -1.21).

Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin. Bolinder J. et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97(3): 1020-31

Dapagliflozin maintains glycaemic control while reducing weight and body fat mass over 2 years in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin. Bolinder J. et al. Diabetes Obes Metab. 2013 Aug 1

기저상태로부터 waist circumference이 위약대비 신청품 투여군에서 유의하게 감소했고(placebo corrected changes: -1.52cm(95%CI -2.74, -0.31; p=0.0143), 기저상태로부터 fat mass가 위약대비 dapagliflozin(10mg/day)투여군에서 유의하게 감소했으며(placebo corrected changes: -1.48kg(95%CI -2.22, -0.74; p=0.0001) 이 양상은 102주 연장 임상시험 결과에서도 유지되었음.

[Sulfonylurea계 병용투여 위약 대조 임상시험]

Glimepiride 단독 요법으로 불충분한 혈당조절을 보이는 제 2형 당뇨병 환자(n=597)를 대상으로 24주간 무작위배정, 이중 맹검, 평행 설계, 위약 대조 3상 임상 시험 결과, 기저상태로부터 HbA1c가 위약 대비 dapagliflozin(2.5, 5, 10mg/day) 투여군에서 유의하게 감소했음(Difference vs. PLA: -0.44%(-0.61 to -0.27); p<0.0001[2.5mg], -0.49%(-0.67 to -0.32); p<0.0001[5mg], -0.68%(-0.86 to -0.51); p<0.0001[10mg])

Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with glimepiride: a randomized, 24-week, double-blind, placebo-controlled trial.Strojek K. et al. Diabetes Obes Metab. 2011; 13(10): 928-38

기저상태로부터 총 체중이 신청품 5, 10mg 투여군에서 위약군 대비 유의하게 감소했으며(Difference vs. PLA: -0.46kg(-1.08 to 0.15; p=0.1410[2.5mg], -0.84kg(-1.47 to -0.21; p=0.0091[5mg], -1.54kg(-2.17 to -0.92; p<0.0001[10mg]), HbA1c<7%로 정의한 치료적 혈당 반응에 도달한 환자의 비율은 신청품 5, 10mg 투여군에서 위약군 대비 유의하게 높았음(13.0% vs. 30.3%; p=0.0001[5mg], 31.7%; p<0.0001[10mg]). 또한 기저시점으로부터 75g-경구당부하검사(OGTT)로 평가한 식후 2시간 혈당(PPG)이 신청품 5, 10mg 투여군에서 위약군 대비 유의하게 감소했으며(-1.78mmol/l; p=0.0002[5mg], -1.94mmol/l; p<0.0001[10mg] vs. -0.33mmol/l), 기저시점으로부터 FPG(free plasma glucose)이 신청품 5, 10mg 투여군에서 위약군 대비 유의하게 감소했음(-1.18mmol/l; p<0.0001[5mg], -1.58mmol/l; p<0.0001[10mg]vs. -0.11mmol/l).

심각한 이상 반응, 저혈당 사건, 생식기 감염은 위약군 대비 신청품 투여군에서 다소 빈번하게 발생했음.

[Thiazolidinedione계 병용투여 위약 대조 임상시험]

Pioglitazone 단독 요법으로 불충분한 혈당조절을 보이는 제 2형 당뇨병 환자(n=420)를 대상으로 무작위배정, 이중 맹검, 평행 설계, 위약 대조 3상 임상 시험 결과, 기저상태로부터 HbA1c(%)이 24주 및 48주 시점에 위약 대비 dapagliflozin 투여군에서 유의하게 감소했음(at weeks 24: -0.82±0.08; p<0.0001[5mg], -0.97±0.08; p<0.0001[10mg]vs. -0.42±0.08[placebo]), (at weeks 48: -0.95±0.08[5mg], -1.21±0.07[10mg] vs. -0.54±0.08[placebo]).

Effects of dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor, on HbA(1c), body weight, and hypoglycemia risk in patients with  type 2 diabetes inadequately controlled on pioglitazone monotherapy. Rosenstock J. et al. Diabetes Care. 2012; 35(7): 1473-8

24주 시점에 기저시점으로부터 FPG(mg/dl)이 위약대비 dapagliflozin 투여군에서 유의하게 감소했으며(-24.9±2.9; p<0.0001[5mg], -29.6±2.9; p<0.0001[10mg] vs. -5.5±2.9[placebo]),  기저시점으로부터 75g 경부당부하 2시간 후 PPG(mg/dl)이 위약대비 dapagliflozin 투여군에서 유의하게 감소했음(-1.38±0.16; p<0.0001[5mg], -1.64±0.16; p<0.0001[10mg] vs. -0.31±0.16[placebo]). 또한 기저시점으로부터 total body weight(kg)이 위약대비 dapagliflozin 투여군에서  유의하게 감소했음(0.09±0.28; p<0.0001[5mg], -0.14±0.28; p<0.0001[10mg] vs. 1.64±0.28[placebo]).

생식기 감염은 dapagliflozin 투여군에서 위약군 대비 자주 발생했으며(8.6-9.2% vs. 2.9%), 부종은 dapagliflozin 투여군 대비 위약 투여군에서 자주 발생했음(2.1-4.3% vs. 6.5%).

[DPP4 저해제 병용투여 위약 대조 임상시험]

Sitagliptin(100mg/day) 요법(단독요법 또는 metfomin(≥1,500mg/day) 병용투여)으로 불충분한 혈당조절을 보이는 제 2형 당뇨병 환자(n=432)를 대상으로 24주간 무작위배정, 이중 맹검, 평행 설계, 위약 대조 3상 임상 시험 결과, 기저상태로부터 HbA1c(%)이 위약 대비 dapagliflozin,  sitagliptin 병용 투여군, dapagliflozin과 sitagliptin, metformin 병용 투여군에서 유의하게 감소했음(placebo corrected change: -0.6%(95% CI -0.8 to -0.3; p<0.0001[sitagliptin monotherapy], -0.4%(95% CI -0.6 to -0.2; p<0.0001[sitagliptin plus metformin]).

본 임상에서 위약군은 sitagliptin monotherapy 군과 sitagliptin과 metformin의 병용투여군으로 구성되어 있음

Dapagliflozin Is Effective as Add-on Therapy to Sitagliptin With or Without Metformin: A 24-Week, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Studys. Jabbour SA. et al. Diabetes Care. 2013 Oct 21

기저시점으로부터 total body weight이 위약 대비 dapagliflozin, sitagliptin 병용 투여군 및 dapagliflozin과 sitagliptin, metformin 병용 투여군에서 유의하게 감소했으며(placebo corrected change: -1.9kg(95% CI -2.5 to -1.2; p<0.0001[sitagliptin monotherapy], -1.9kg(95% CI -2.6 to -1.1; p<0.0001[sitagliptin plus metformin]),기저시점에 HbA1c≥8%인 환자군의 24주 시점의 기저시점으로부터 HbA1C이 위약 대비 dapagliflozine과 sitagliptin 병용 투여군 및 dapagliflozin과 sitagliptin, metformin 병용 투여군에서 유의하게 감소했음(placebo corrected change: -0.9%(95% CI -1.2 to -0.6; p<0.0001[sitagliptin monotherapy], -0.8%(95% CI -1.1 to -0.5; p<0.0001[sitagliptin plus metformin]). 또한, 기저시점으로부터 FPG이 위약 대비 dapagliflozin과 sitagliptin 병용 투여군 및 sitagliptin, metformin 병용 투여군에서 유의하게 감소했음(placebo corrected change: -26.6mg/dl(95% CI -36.3 to -16.9; p<0.0001[sitagliptin monotherapy], -29.2mg/dl(95% CI -38.0 to -20.4; p<0.0001[sitagliptin plus metformin]).

[Insulin 병용투여 위약 대조 임상시험]

Insulin 단독요법으로 불충분한 혈당조절을 보이는 제 2형 당뇨병 환자(n=800)를 대상으로 48주간 무작위배정, 이중 맹검, 위약 대조 3상 임상 시험 결과, 기저 상태로부터 HbA1c(%)이 위약대비 dapagliflozin 투여군에서 유의하게 감소했음(Difference vs. PLA + INS: -0.32%(95% CI -0.48 to -0.16; p<0.001[DAPA2.5mg], -0.49%(95% CI -0.65 to -0.33; p<0.001[DAPA5mg], -0.54%(95% CI -0.70 to -0.38; p<0.001[DAPA10mg]).

Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin: a randomized trial. Wilding JP. et al. Ann Intern Med. 2012; 156(6): 405-15

48주 시점에 기저시점으로부터 총 체중(Total body weight, kg)이 위약 대비 dapagliflozin 투여군에서 유의하게 감소했음(Difference vs. PLA + INS: -1.78kg(95% CI -2.53 to -1.03; p<0.001[DAPA2.5mg], -1.82kg(95% CI -2.56 to -1.07; p<0.001[DAPA5mg], -2.43kg(95% CI -3.18 to -1.68; p<0.001[DAPA10mg]).

24주 시점에 기저시점으로부터 평균 일일 인슐린 용량이 위약군에서 증가했음에 비해, dapagliflozin 투여군에서 감소했으며(Difference vs. PLA + INS: -7.60U(95% CI, -10.32 to -4.87U)[2.5mg], -6.28U(95% CI, -8.99 to -3.58%)[5mg], -6.82U(95% CI, -9.56 to -4.09U)[10mg]), 평균 일일 투여 인슐린 용량이 10% 이상 감소한 환자의 비율이 dapagliflozin 투여군에서 위약군 대비 6.3%-8.9% 감소했음(Difference vs. PLA + INS: 6.3%(95% CI, -0.4 to 13.0 ;p=0.064[2.5mg], 6.3%(95% CI, -0.3 to 12.9 ;p=0.060[5mg], 8.9%(95% CI, 1.9 to 15.9 ;p=0.013[10mg]).

Insulin 단독요법으로 불충분한 혈당조절을 보이는 제 2형 당뇨병 환자(n=800)를 대상으로 48주간 무작위배정, 이중 맹검, 위약 대조 3상 임상 시험에 대한 104주 연장 임상시험 결과, 기저 상태로부터 HbA1c(%)이 위약대비 dapagliflozin 투여군에서 유의하게 감소했음(Difference vs. PLA + INS: -0.4%(95% CI -0.6 to -0.2); p=0.0002[DAPA5/10mg], -0.4%(95% CI -0.6 to -0.2); p=0.0007[DAPA10mg]).

Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin: a randomized trial. Wilding JP. et al. Ann Intern Med. 2012; 156(6): 405-15

Dapagliflozin in patients with type 2 diabetes receiving high doses of insulin: efficacy and safety over 2 years. Wilding JP. et al. Diabetes Obes Metab. 2013. Aug. 1.

48주 임상시험 종료 후에 dapagliflozin 5mg을 투여받았던 환자는 dapagliflozin 10mg을 투여 받는 것으로 변경되었음.

104주 시점에 기저시점으로부터 총 체중(Total body weight, kg)이 위약 대비 dapagliflozin 투여군에서 유의하게 감소했으며(Difference vs. PLA + INS: -2.86kg(95% CI -3.92 to -1.80); p<0.0001[DAPA5/10mg], -3.33kg(95% CI -4.38 to -2.27); p<0.0001[DAPA10mg]), 기저시점으로부터 평균 일일 인슐린 용량이 위약군에서 증가했음에 비해, dapagliflozin 투여군에서 감소했음(Difference vs. PLA + INS: -16.8U(95% CI, -20.5 to -8.0; p<0.0001)[DAPA5/10mg], -19.2U(95% CI, -25.5 to -12.9; p<0.0001)[DAPA5mg]). 또한, 인슐린 용량이 up-titration되었거나 불충분한 혈당 조절로 시험을 중단한 비율이 dapagliflozin 투여군에서 위약군 대비 낮았음(Difference vs. PLA + INS: -23.9%(95% CI, -33.0 to 14.8)[DAPA5/10mg], -24.9%(95% CI, -34.1 to -15.6)[DAPA10mg]).

Dapagliflozin 투여군에서 위약군 대비 생식기 감염(7.4-14.3% vs. 3.0%), 요로 감염(8.4-13.8% vs 5.6%)의 발생률이 높았음.

학회 의견에 따르면, 신청품은 SGLT-2(sodium/glucose cotransporter 2) 억제제로서 정상적인 내인성 포도당의 생성을 손상시키지 않으면서 신장에서의 포도당 재흡수를 감소시킴으로써 공복 및 식후 혈당을 개선시키는 새로운 계열의 당뇨병 용제임. 또한 저혈당의 발현이 낮고 체중을 감소시키는 효과가 있기 때문에 기존 약제에 비해 우수한 복약 순응도와 이를 통한 지속적인 혈당 조절효과를 기대할 수 있는 제제임.

대한내과학회(             )

대한내분비학회(               )

대한당뇨병학회(             )

비용 효과성

허가사항, 당뇨병 용제 급여기준, 가이드라인, 급여기준 자문위원회 의견 등을 고려하여 acarbose, voglibose, miglitol, repaglinide, nateglinide, mitiglinide, pioglitazone, rosiglitazone, lobeglitazone, vildagliptin, sitagliptin, saxagliptin, linagliptin, gemigliptin, alogliptin을 신청품의 대체 약제로 선정함.

2) 병용요법

가) 2제요법

(1) 단독요법으로 2-4개월 이상 투약해도 다음의 하나에 해당하는 경우 다른 기전의 당뇨병 치료제 1종을 추가한 병용요법을 인정함.

- 다   음 -

(가) HbA1C ≥7.0%

(나) 공복혈당 ≥130mg/dl

(다) 식후혈당 ≥180mg/dl

(2) HbA1C ≥7.5% 경우에는 Metformin을 포함한 2제 요법을 처음부터 인정함.

○ Metformin 투여 금기 환자 또는 부작용으로 Metformin을 투여할 수 없는 경우에는 Sulfonylurea계 약제를 포함한 2제 요법을 처음부터 인정하며, 이 경우 투여소견을 첨부하여야 함.

(3) 인정 가능 2제 요법

구 분	Metformin	Sulfonylurea	Meglitinide	α-glucosidase inhibitor	Thiazoli- dinedione	DPP-IV inhibitor
Metformin		인정	인정	인정	인정	인정
Sulfonylurea	인정			인정	인정	인정
Meglitinide	인정			인정	인정
α-glucosidase inhibitor	인정	인정	인정
Thiazoli- dinedione	인정	인정	인정			인정
DPP-IV inhibitor	인정	인정			인정

(4) 2제요법 투여대상으로 2제요법 인정 가능 성분 중 1종만 투여한 경우도 인정함.

AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. ENDOCRINE PRACTICE Vol 19 No. 2 March/April 2013

약제급여평가위원회 급여기준 자문위원회(2014.03.13)

신청품의 1일 투약비용은      원으로서 대체 약제의 가중 일일 투약비용인      원 대비 고가임.

신청품은 비교 약제인 sitagliptin, linagliptin 대비 비용 최소화 분석 결과, 간접비교 결과에서 HbA1c(%)강하 등의 효과 면에서 비교 약제 대비 비열등성 인정 가능하며, 총 소요비용은 sitagliptin 대비      원 절감되었으며 linagliptin 대비      하여 비용 효과성 수용 가능함.

재정 영향

동 재정소요금액은 요양급여비용의 총액임(보험자 및 환자 부담금의 합)

해당 적응증의 대상 환자수는      이고, 제약사 제출 예상사용량을 기준으로 신청품의 도입 후 절대재정소요금액은 1차년도에 약      원, 3차년도에 약      원이 되고, acarbose, voglibose, miglitol, repaglinide, nateglinide, mitiglinide, pioglitazone, rosiglitazone, lobeglitazone, vildagliptin, sitagliptin, saxagliptin, linagliptin, gemigliptin, alogliptin의 대체로 재정소요금액은 1차년도에 약      원, 3차년도에 약      원 증가될 것으로 예상됨.

EDI 청구 환자수(          )

제약사 제출 예상사용량 (정)

	1차년도	2차년도	3차년도
5mg
10mg

절대재정 소요금액 = 제약사 연도별 예상사용량 × 신청가(     원)

재정증감액=(신청품 일일투약비용-대체약제 일일투약비용) x 제약사 제시 예상사용량

※ 재정증감액은              의 예상사용량을 기준으로 도출하였으며 타함량에 대한 사용량은 제외하였으므로 재정증감액은 변동될 수 있음.

제 외국 등재 현황

신청품은 A7 국가 중 미국, 독일, 영국에 등재되어 있음.

Reference